Setelah bertahun-tahun menyinggung nama penjahat Superman Lex Luthor, akhirnya serial Supergirl akan memperkenalkan sang villain di musim ke-empat ini dengan Jon Cryer sebagai pemerannya. Uniknya, Cryer sebelumnya pernah berperan sebagai keponakan dari Lex Luthor, Lenny yang diperankan oleh Gene Hackman dalam Superman IV: The Quest For Peace.
Supergirl season 4 dibintangi oleh Melissa Benoist sebagai Kara Danvers / Supergirl, Mehcad Brooks sebagai James Olsen / Guardian, Chyler Leigh sebagai Alex Danvers, David Harewood sebagai J’onn J’onzz / Martian Manhunter, Katie McGrath sebagai Lena Luthor, Jesse Rath sebagai Querl Dox / Brainiac 5, Sam Witwer sebagai Agen Liberty, Nicole Maines sebagai Nia Nal / Dreamer dan April Parker Jones sebagai Kolonel Lauren Haley.
